淺岡 希美

提供：林 康紀研究室
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Nozomi Asaoka.jpg

略歴

  • 2015年 京都大学薬学部薬学科(6年制) 卒業 (生体機能解析学分野、金子周司教授)、薬剤師免許取得
  • 2018年 京都大学大学院薬学研究科薬学専攻修了 (生体機能解析学分野、金子周司教授)、博士(薬学)取得
  • 2018-2021年 京都府立医科大学大学院医学研究科 助教 (病態分子薬理学分野、矢部千尋教授)
  • 2021年- 京都大学大学院医学研究科 特任助教→助教 (システム神経薬理学分野、林康紀教授)

これまでの研究テーマ

縫線核セロトニン神経活動性の薬理学的調節機構の解明

縫線核セロトニン神経は、情動や認知といった幅広い脳機能に関与し、その機能変化は様々な精神疾患の原因となることが示唆されています。このためセロトニン神経系を標的とした精神疾患治療薬は臨床で広く使用されています。中でも、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）はうつ病や不安障害、強迫性障害など様々な精神疾患に使用されていますが、SSRIの詳細な作用メカニズムは依然として明らかとなっていません。
臨床研究から、SSRIによる治療効果が発現するには長期間の投与が必要であることや、SSRI単独では十分に治療効果が得られなかった患者さんに対してオランザピンなどの非定型抗精神病薬の併用が効果的であることが報告されています。こうした知見をヒントに、私達は『SSRIをはじめとする精神疾患治療薬が背側縫線核セロトニン神経機能に与える影響とそのメカニズム』について縫線核切片培養系やex vivoパッチクランプ法、行動薬理学的手法を用いて様々な検討を行ってきました。[1-7, 11］ 縫線核セロトニン神経は、自発活動性を持ち、外部からの入力がなくとも一定のリズムで発火していることが知られています。一方で、縫線核に存在するGABA介在神経はセロトニン神経活動のブレーキ役として機能しています。私たちの検討から、精神疾患治療薬はGABAによるセロトニン神経の抑制を弱めることでセロトニン神経の自発活動能を亢進させていることが明らかとなりました。代表的な結果は以下の通りです。

  • 非定型抗精神病薬オランザピンによるSSRIの治療効果増強メカニズム [4]

SSRIとの併用により治療効果が増強するオランザピンは、5-HT6受容体遮断作用を介して縫線核GABA神経の自発活動性を低下させ、セロトニン神経活動を脱抑制する。

  • SSRI長期間投与によるセロトニン神経機能亢進メカニズム [6]

SSRIを長期間投与することで、セロトニン神経のGABAB受容体機能の低下とそれによるL型電位依存性Ca2+チャネルの機能亢進が引き起こされ、セロトニン神経の自発活動性が亢進する。

新規強迫性障害モデル動物を用いた病態・治療メカニズムの解明

先述の通り、SSRIは幅広い精神疾患の治療薬として用いられますが、残念ながら全ての患者さんに治療効果が現れるわけではありません。SSRIによって治療が行われる精神疾患の中でも、強迫性障害の治療時には、より長期間、高用量のSSRI服用が行われますが、奏効率は低く、50％程度とも言われています。また、手洗いや儀式的な行動など、患者さんの症状の種類によってもSSRIの奏効率が異なることが臨床研究で報告されています。
強迫性障害は、以前は不安障害の一種として扱われてきましたが、近年では、強迫行為を止めたくても止められないなど、意思決定機能の障害にも着目されるようになってきています。そこで、『なぜSSRIの治療効果が限定的なのか』『強迫的な意思決定のメカニズムは何か』といった疑問を解明するため、以下のような検討を行ってきました。

  • ドパミンD2受容体刺激薬反復投与による強迫性障害モデル動物の評価 [9]

マウスにドパミンD2受容体刺激薬を反復投与すると、強迫性障害の患者さんで報告されている異常と相関する神経異常や行動異常を示すようになりました。こうした行動異常の一部（固執行動など）はSSRIの長期投与によって改善しましたが、同時にSSRIが全く効かない行動異常（反復行動）も出現しました。こうした結果から、このモデルマウスはSSRI抵抗性の強迫症状に対する治療標的の探索に利用できる可能性が示唆され、実際にSSRI応答性・抵抗性の両方の症状に改善作用を示す治療標的としてアデノシンA2A受容体遮断薬を見出しました。

  • ドパミンD2受容体反復刺激による強迫症状出現の神経メカニズム解析 [14]

ドパミンD2受容体刺激薬を単回投与すると鎮静作用が現れますが、反復投与することで徐々に強迫症状が出現するようになります。これは、ドパミンD2受容体を反復刺激すると、単回刺激時とは異なるシグナルが流れている可能性を示唆しています。実際に、ドパミンD2受容体の発現量が多く、患者さんとモデルマウスの両方で神経機能異常が発現している線条体中央部において電気生理学的検討を行ったところ、モデルマウスではドパミンD2受容体刺激時に興奮性シナプス増強が誘起されることが明らかとなりました。このドパミンD2受容体刺激による興奮性シナプス増強には、βアレスチンを介したシグナルが必要でした。また、ドパミンD2受容体を反復刺激した際に線条体中央部で選択的に亢進するNADPHオキシダーゼ1を介した微量活性酸素シグナルがドパミンD2受容体-βアレスチンシグナルの誘発に必要であることも見出しました。

強迫的意思決定プロセスの形成を左右する経験－記憶連関の神経メカニズム解明

強迫的な意思決定は強迫性障害だけでなく、各種依存症や摂食障害などでも問題となります。程度の差はありますが、『頭では必要ない・止めたいと思っていても止められない』、『～しないと気が済まない』といった強迫的な考えは私たちにも身に覚えがあるかと思います。では、このような強迫的な意思決定プロセスはどのように形成されていくのでしょうか？ この疑問にアプローチするため、私達は仕事中毒（仕事依存）を強迫的意思決定の1つのモデルとして検討を行っています。仕事中毒は仕事量の多さに加えて、「仕事をしなければ」という強迫観念により定義される状態です。こうした強迫観念は、仕事の経験の蓄積によって徐々に形成されますが、同じ環境で仕事をしていても全ての人が等しく仕事中毒となるわけではありません。日々の経験は記憶として保持されますが、長期記憶として保持される際にはその内容が取捨選択されます。このことから、強迫的な意思決定プロセスが形成されるか否かを左右するのは、経験の内容だけでなく、その記憶の取捨選択が重要なのではないかと仮説を立てています。現在は、長期的な記憶が保持される大脳皮質を中心に、正常および強迫的な意思決定に関与する経験とその記憶保持領域について、行動学的・電気生理学的手法を組み合わせて検討を続けています。

論文リスト

  1. Nagayasu, K., Kitaichi, M., Nishitani, N., Asaoka, N., Shirakawa, H., Nakagawa, T., & Kaneko, S. (2013).
    Chronic effects of antidepressants on serotonin release in rat raphe slice cultures: high potency of milnacipran in the augmentation of serotonin release. The international journal of neuropsychopharmacology, 16(10), 2295-306. [PubMed:23920436] [WorldCat] [DOI]
  2. Nishitani, N., Nagayasu, K., Asaoka, N., Yamashiro, M., Shirakawa, H., Nakagawa, T., & Kaneko, S. (2014).
    Raphe AMPA receptors and nicotinic acetylcholine receptors mediate ketamine-induced serotonin release in the rat prefrontal cortex. The international journal of neuropsychopharmacology, 17(8), 1321-6. [PubMed:24852262] [WorldCat] [DOI]
  3. Asaoka, N., Nagayasu, K., Nishitani, N., Yamashiro, M., Shirakawa, H., Nakagawa, T., & Kaneko, S. (2015).
    Inhibition of histone deacetylases enhances the function of serotoninergic neurons in organotypic raphe slice cultures. Neuroscience letters, 593, 72-7. [PubMed:25796177] [WorldCat] [DOI]
  4. Asaoka, N., Nagayasu, K., Nishitani, N., Yamashiro, M., Shirakawa, H., Nakagawa, T., & Kaneko, S. (2015).
    Olanzapine augments the effect of selective serotonin reuptake inhibitors by suppressing GABAergic inhibition via antagonism of 5-HT₆ receptors in the dorsal raphe nucleus. Neuropharmacology, 95, 261-8. [PubMed:25863120] [WorldCat] [DOI]
  5. Asaoka, N., Kawai, H., Nishitani, N., Kinoshita, H., Shibui, N., Nagayasu, K., Shirakawa, H., & Kaneko, S. (2016).
    A new designer drug 5F-ADB activates midbrain dopaminergic neurons but not serotonergic neurons. The Journal of toxicological sciences, 41(6), 813-816. [PubMed:27853110] [WorldCat] [DOI]
  6. Nozomi Asaoka, Naoya Nishitani, Haruko Kinoshita, Hiroyuki Kawai, Norihiro Shibui, Kazuki Nagayasu, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Shuji Kaneko
    Chronic antidepressant potentiates spontaneous activity of dorsal raphe serotonergic neurons by decreasing GABABreceptor-mediated inhibition of L-type calcium channels. Scientific reports: 2017, 7(1), 13609 [PubMed:29051549] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  7. Kinoshita, H., Nishitani, N., Nagai, Y., Andoh, C., Asaoka, N., Kawai, H., Shibui, N., Nagayasu, K., Shirakawa, H., Nakagawa, T., & Kaneko, S. (2018).
    Ketamine-Induced Prefrontal Serotonin Release Is Mediated by Cholinergic Neurons in the Pedunculopontine Tegmental Nucleus. The international journal of neuropsychopharmacology, 21(3), 305-310. [PubMed:29370396] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  8. Hiroyuki Kawai, Nozomi Asaoka, Takahito Miyake, Kazuki Nagayasu, Takayuki Nakagawa, Hisashi Shirakawa, Shuji Kaneko
    Neurotropin inhibits neuronal activity through potentiation of sustained K vcurrents in primary cultured DRG neurons.Journal of pharmacological sciences: 2018, 137(3), 313-316.[PubMed:29907377] [WorldCat] [DOI]
  9. Nozomi Asaoka, Naoya Nishitani, Haruko Kinoshita, Yuma Nagai, Hikari Hatakama, Kazuki Nagayasu, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Shuji Kaneko
    An Adenosine A2A Receptor Antagonist Improves Multiple Symptoms of Repeated Quinpirole-Induced Psychosis.eNeuro: 2019, 6(1).[PubMed:30834304 ] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  10. Wen, X., Iwata, K., Ikuta, K., Zhang, X., Zhu, K., Ibi, M., Matsumoto, M., Asaoka, N., Liu, J., Katsuyama, M., & Yabe-Nishimura, C. (2019).
    NOX1/NADPH oxidase regulates the expression of multidrug resistance-associated protein 1 and maintains intracellular glutathione levels. The FEBS journal, 286(4), 678-687. [PubMed:30653821] [WorldCat] [DOI]
  11. Nishitani, N., Nagayasu, K., Asaoka, N., Yamashiro, M., Andoh, C., Nagai, Y., Kinoshita, H., Kawai, H., Shibui, N., Liu, B., Hewinson, J., Shirakawa, H., Nakagawa, T., Hashimoto, H., Kasparov, S., & Kaneko, S. (2019).
    Manipulation of dorsal raphe serotonergic neurons modulates active coping to inescapable stress and anxiety-related behaviors in mice and rats. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 44(4), 721-732. [PubMed:30377380] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  12. Liu, J., Iwata, K., Zhu, K., Matsumoto, M., Matsumoto, K., Asaoka, N., Zhang, X., Ibi, M., Katsuyama, M., Tsutsui, M., Kato, S., & Yabe-Nishimura, C. (2020).
    NOX1/NADPH oxidase in bone marrow-derived cells modulates intestinal barrier function. Free radical biology & medicine, 147, 90-101. [PubMed:31838229] [WorldCat] [DOI]
  13. Katsuyama, M., Kimura, E., Ibi, M., Iwata, K., Matsumoto, M., Asaoka, N., & Yabe-Nishimura, C. (2021).
    Clioquinol inhibits dopamine-β-hydroxylase secretion and noradrenaline synthesis by affecting the redox status of ATOX1 and copper transport in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. Archives of toxicology, 95(1), 135-148. [PubMed:33034664] [WorldCat] [DOI]
  14. Zhang, X., Ibi, M., Haga, R., Iwata, K., Matsumoto, M., Asaoka, N., Liu, J., Katsuyama, M., & Yabe-Nishimura, C. (2021).
    NOX1/NADPH oxidase affects the development of autism-like behaviors in a maternal immune activation model. Biochemical and biophysical research communications, 534, 59-66. [PubMed:33310189] [WorldCat] [DOI]
  15. Nozomi Asaoka, Masakazu Ibi, Hikari Hatakama, Koki Nagaoka, Kazumi Iwata, Misaki Matsumoto, Masato Katsuyama, Shuji Kaneko, Chihiro Yabe-Nishimura
    NOX1/NADPH Oxidase Promotes Synaptic Facilitation Induced by Repeated D2 Receptor Stimulation: Involvement in Behavioral Repetition. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience: 2021, 41(12), 2780-2794.[PubMed:33563722] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  16. Nagaoka, K., Nagashima, T., Asaoka, N., Yamamoto, H., Toda, C., Kayanuma, G., Siswanto, S., Funahashi, Y., Kuroda, K., Kaibuchi, K., Mori, Y., Nagayasu, K., Shirakawa, H., & Kaneko, S. (2021).
    Striatal TRPV1 activation by acetaminophen ameliorates dopamine D2 receptor antagonist-induced orofacial dyskinesia. JCI insight, 6(10). [PubMed:33857021] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  17. Matsumoto, M., Liu, J., Iwata, K., Ibi, M., Asaoka, N., Zhang, X., Katsuyama, M., Matsuda, M., Nabe, T., Schröder, K., & Yabe-Nishimura, C. (2021).
    NOX1/NADPH oxidase is involved in the LPS-induced exacerbation of collagen-induced arthritis. Journal of pharmacological sciences, 146(2), 88-97. [PubMed:33941325] [WorldCat] [DOI]

授業担当

B11a/b 薬理学講義・実習

所属学会

日本薬理学会
日本薬学会
日本神経科学会
日本神経精神薬理学会
Society for Neuroscience

趣味

読書（SF、ミステリー、ファンタジーなど小説全般）
献血

連絡先

〒606-8501　京都市左京区吉田近衛町
京都大学大学院医学研究科　システム神経薬理部門　A棟403号室
電子メールアドレス： asaoka.nozomi.3s [at] kyoto-u.ac.jp

外部リンク

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