林 康紀

提供:林 康紀研究室
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林 康紀(はやし やすのり)、1965年7月28日愛知県名古屋市生まれ、東京育ち。

林 康紀

略歴

  • 1990年    京都大学医学部医学科卒業 医師免許取得
  • 1994年    京都大学医学研究科生理系博士課程修了(中西 重忠教授、成宮 周教授)医学博士号取得
  • 1994-1996年 東京大学医学部附属脳研究施設脳生理部門(高橋 智幸教授)日本学術振興会特別研究員
  • 1996-2000年 コールド・スプリング・ハーバー研究所(Dr. Roberto Malinow)日本学術振興会海外派遣特別研究員
  • 2000-2009年 マサチューセッツ工科大学 理研−MIT神経科学研究センター Picower学習記憶研究センター 脳・認知科学部 Assistant professor 

         理化学研究所上級研究員(2004年度より職名変更によりユニットリーダー)

  • 2009-2013年 理化学研究所 脳科学総合研究センター チームリーダー
  • 2013-2017年 理化学研究所 脳科学総合研究センター シニアチームリーダー
  • 2016年-現在 京都大学大学院医学研究科 システム神経学理学分野 教授

これまでの研究テーマ

低酸素下での副腎カテコールアミン生合成の研究

 ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンの3つのカテコールアミンは、チロシンと酸素からドーパを作るチロシン水酸化酵素を律速段階とする反応系により生成されます。副腎髄質では、カテコールアミンはストレスに呼応して放出されることが知られています。そこで、動物をストレスの一つである低酸素に暴露することで、カテコールアミンの合成が如何に調節されるかを検討しました[1- 1] 。脳ではカテコールアミン合成が低下しましたが、副腎では合成が上昇しました。これは低酸素によるストレスによるカテコールアミンの要求が高まるのに応じた物と考えられますが、基質の減少を如何に補っているかが問題になります。研究の結果、もう一つの基質であるチロシンに対する親和性が高まること、実際に組織内でのチロシンの濃度そのものが上昇する事で代償される事が明らかになりました。この研究は、脳虚血など神経細胞が低酸素状態に陥る状態を理解するために役立つと思われます。

  1. Hayashi J Neurochem.pdf
    Hayashi, Y., Miwa, S., Lee, K., Koshimura, K., Hamahata, K., Hasegawa, H., Fujiwara, M., & Watanabe, Y. (1990).
    Enhancement of in vivo tyrosine hydroxylation in the rat adrenal gland under hypoxic conditions. Journal of neurochemistry, 54(4), 1115-21. [PubMed:1968954] [WorldCat] [DOI]
    [Google Scholar]

プロスタノイド受容体のクローニング

 プロスタノイドとは、プロスタグランジンを始めとするアラキドン酸代謝物の総称です。京都大学医学部の成宮研究室が世界に先駆けて精製に成功したトロンボキサンA2容体蛋白質の部分配列をもとに、ヒト胎盤cDNAライブラリーから全長のcDNAクローニングを行ないました[2- 1][2- 2]。その後、アフリカツメガエル卵母細胞|卵母細胞発現系を用い、発現解析を行ないました。さらに、トロンボキサンA2受容体配列を用い、その他のサブタイプ受容体の検索を行ないプロスタグランジンE2受容体のうちEP3サブタイプのクローニングとその後の解析に加わりました[2- 3][2- 4][2- 5]

  1. Hirata Nature.pdf
    Hirata, M., Hayashi, Y., Ushikubi, F., Yokota, Y., Kageyama, R., Nakanishi, S., & Narumiya, S. (1991).
    Cloning and expression of cDNA for a human thromboxane A2 receptor. Nature, 349(6310), 617-20. [PubMed:1825698] [WorldCat] [DOI]
    [Google Scholar]
  2. Namba Biochem Biophys Res Comm.pdf
    Namba, T., Sugimoto, Y., Hirata, M., Hayashi, Y., Honda, A., Watabe, A., Negishi, M., Ichikawa, A., & Narumiya, S. (1992).
    Mouse thromboxane A2 receptor: cDNA cloning, expression and northern blot analysis. Biochemical and biophysical research communications, 184(3), 1197-203. [PubMed:1375456] [WorldCat] [DOI]
    [Google Scholar]
  3. Negishi Biochim Biophys Acta.pdf
    Negishi, M., Sugimoto, Y., Hayashi, Y., Namba, T., Honda, A., Watabe, A., Narumiya, S., & Ichikawa, A. (1993).
    Functional interaction of prostaglandin E receptor EP3 subtype with guanine nucleotide-binding proteins, showing low-affinity ligand binding. Biochimica et biophysica acta, 1175(3), 343-50. [PubMed:8382086] [WorldCat] [DOI]
    [Google Scholar]
  4. Sugimoto J Biol Chem 1992.pdf
    Sugimoto, Y., Namba, T., Honda, A., Hayashi, Y., Negishi, M., Ichikawa, A., & Narumiya, S. (1992).
    Cloning and expression of a cDNA for mouse prostaglandin E receptor EP3 subtype. The Journal of biological chemistry, 267(10), 6463-6. [PubMed:1372606] [WorldCat]
    [Google Scholar]
  5. Sugimoto J Biol Chem 1993.pdf
    Sugimoto, Y., Negishi, M., Hayashi, Y., Namba, T., Honda, A., Watabe, A., Hirata, M., Narumiya, S., & Ichikawa, A. (1993).
    Two isoforms of the EP3 receptor with different carboxyl-terminal domains. Identical ligand binding properties and different coupling properties with Gi proteins. The Journal of biological chemistry, 268(4), 2712-8. [PubMed:8381413] [WorldCat]
    [Google Scholar]

代謝活性型グルタミン酸受容体の薬理学解析

 代謝活性型グルタミン酸受容体(mGluR)は、中西研究室で、世界に先駆けクローニングされた受容体です。クローニングにより構造的、機能的に異なった受容体群を形成することがわかり、分子的多様性に基づく各サブタイプの生理機能を知る事が重要だと思われましたが、サブタイプ特異的な薬物が存在せず、サブタイプそれぞれの役割は明らかではありませんでした。そこで、CHO細胞にクローニングした受容体を安定に発現する細胞株を作成し、これを用いて薬物をスクリーニングすることにしました。その結果、カルボキシシクロプロピグルリシン誘導体の中でL-CCG-IとDCG-IVにsubgroup 2 mGluR特異的作動薬活性がある事を見いだしました[3- 1][3- 2]。また、フェニルグリシン誘導体であるMCPGにsubgroup 1 mGluRとsubgroup 2特異的拮抗薬がある事を見いだしました[3- 3][3- 4]

 次に特にmGluR2の副嗅球情報伝達における役割を検討しました。副嗅球の僧帽細胞は顆粒細胞と双方向性の樹状突起間シナプスを形成しています。顆粒細胞は僧帽細胞から放出されるグルタミン酸により興奮する一方、僧帽細胞をGABAにより抑制しています。組織学的観察によるとmGluR2蛋白は樹状突起間シナプスの顆粒細胞側に局在していることが判りました。そこでDCG-IVによりmGluR2を活性化し、顆粒細胞から僧帽細胞に向けてのGABA伝達に対する影響を電気生理学的に検討しました。この結果、僧帽細胞から放出されるグルタミン酸が顆粒細胞に作用するとGABAの放出が抑制され、僧帽細胞に対する抑制が解除されることが判りました[3- 2]。この機構は顆粒細胞樹状突起を介した側方抑制機構としてS/N比を改善し、嗅覚入力の弁別を向上させていると考えられました。

 また、さらに副嗅球におけるmGluR2の機能を行動学的に探っていくことにしました。雌マウスは交尾に際し相手の雄の匂いを記憶し、その後、相手の雄と異なる未知の系統の雄の匂いを嗅ぐと妊娠を阻止する事が知られています(Bruce効果)。この行動学的手法を用い副嗅球へのDCG-IV注入によるmGluR2の活性化が記憶形成にどう影響するかを検討しました[3- 5]。この結果、嗅覚刺激に合わせてDCG-IVを注入するのみで嗅覚記憶を形成させることに成功しました。DCG-IVがGABAの放出を抑制するという電気生理学的な結果と考え併せると、mGluR2の活性化が僧帽細胞に対する抑制性入力を減少させ、興奮性が高まった結果であると考えられました。  

  1. Hayashi Br J Pharmacol.pdf
    Hayashi, Y., Tanabe, Y., Aramori, I., Masu, M., Shimamoto, K., Ohfune, Y., & Nakanishi, S. (1992).
    Agonist analysis of 2-(carboxycyclopropyl)glycine isomers for cloned metabotropic glutamate receptor subtypes expressed in Chinese hamster ovary cells. British journal of pharmacology, 107(2), 539-43. [PubMed:1330184] [PMC] [WorldCat] [DOI]
    [Google Scholar]
  2. 2.0 2.1
    Hayashi Nature.pdf
    Hayashi, Y., Momiyama, A., Takahashi, T., Ohishi, H., Ogawa-Meguro, R., Shigemoto, R., Mizuno, N., & Nakanishi, S. (1993).
    Role of a metabotropic glutamate receptor in synaptic modulation in the accessory olfactory bulb. Nature, 366(6456), 687-90. [PubMed:7903116] [WorldCat] [DOI]
    [Google Scholar]
  3. Hayashi J Neurosci 1994.pdf
    Hayashi, Y., Sekiyama, N., Nakanishi, S., Jane, D.E., Sunter, D.C., Birse, E.F., Udvarhelyi, P.M., & Watkins, J.C. (1994).
    Analysis of agonist and antagonist activities of phenylglycine derivatives for different cloned metabotropic glutamate receptor subtypes. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 14(5 Pt 2), 3370-7. [PubMed:8182479] [PMC] [WorldCat]
    [Google Scholar]
  4. Sekiyama Br J Pharmacol.pdf
    Sekiyama, N., Hayashi, Y., Nakanishi, S., Jane, D.E., Tse, H.W., Birse, E.F., & Watkins, J.C. (1996).
    Structure-activity relationships of new agonists and antagonists of different metabotropic glutamate receptor subtypes. British journal of pharmacology, 117(7), 1493-503. [PubMed:8730745] [PMC] [WorldCat] [DOI]
    [Google Scholar]
  5. Kaba Science.pdf
    Kaba, H., Hayashi, Y., Higuchi, T., & Nakanishi, S. (1994).
    Induction of an olfactory memory by the activation of a metabotropic glutamate receptor. Science (New York, N.Y.), 265(5169), 262-4. [PubMed:8023145] [WorldCat] [DOI]
    [Google Scholar]
HomerとShankによる網目状構造形成のモデル[4- 1]

シナプス後肥厚の裏打ち構造に関する研究

 シナプス後肥厚(PSD)とはシナプスの後部に存在する電子線に対する透過性が低い構造です。PSDがどのようにしてその構造と構成タンパク質を維持しているかは明らかではありませんでした。私達は長型Homerタンパク質が4量体を形成しShankタンパク質をクロスリンクし[4- 2][4- 1]、網目状の構造を作ることを見出しました。一方、活動依存性に翻訳される短型のHomerは天然の優勢抑制体として働き、網目状構造の形成を阻害することを示しました[4- 3]。この機能により、短型Homerは恒常性可塑性を起こす機構ではないかと提唱しました[4- 4]

  1. 1.0 1.1
    Hayashi cell.pdf
    Hayashi, M.K., Tang, C., Verpelli, C., Narayanan, R., Stearns, M.H., Xu, R.M., Li, H., Sala, C., & Hayashi, Y. (2009).
    The postsynaptic density proteins Homer and Shank form a polymeric network structure. Cell, 137(1), 159-71. [PubMed:19345194] [PMC] [WorldCat] [DOI]
    [Google Scholar]
  2. Hayashi J Neurosci 2006.pdf
    Hayashi, M.K., Ames, H.M., & Hayashi, Y. (2006).
    Tetrameric hub structure of postsynaptic scaffolding protein homer. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 26(33), 8492-501. [PubMed:16914674] [PMC] [WorldCat] [DOI]
    [Google Scholar]
  3. Sala J Neurosci.pdf
    Sala, C., Futai, K., Yamamoto, K., Worley, P.F., Hayashi, Y., & Sheng, M. (2003).
    Inhibition of dendritic spine morphogenesis and synaptic transmission by activity-inducible protein Homer1a. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 23(15), 6327-37. [PubMed:12867517] [PMC] [WorldCat]
    [Google Scholar]
  4. Hayashi Adv Exp Med Biol.pdf
    Hayashi, Y., Okamoto, K., Bosch, M., & Futai, K. (2012).
    Roles of neuronal activity-induced gene products in Hebbian and homeostatic synaptic plasticity, tagging, and capture. Advances in experimental medicine and biology, 970, 335-54. [PubMed:22351063] [WorldCat] [DOI]
    [Google Scholar]

受賞歴

  • 1998年   日本薬理学会若手奨励賞
  • 2006年   MIT 脳認知科学部 教育賞
  • 2008年   日本学術振興会賞
  • 2008年   日本学士院学術奨励賞
  • 2019年   時実利彦記念賞

授業担当

  • B11a/b 薬理学講義・実習

所属学会

  • Society for Neuroscience
  • 日本神経科学会
  • 日本薬理学会
  • 日本生理学会

個人的側面

趣味

鉄道旅行、音楽鑑賞(バッハ、特にパイプオルガン曲)

愛読書

吉村昭氏の小説、藤原正彦氏の随筆

連絡先

〒606-8501 京都市左京区吉田近衛町
京都大学大学院医学研究科 システム神経薬理部門 A棟401号室
電子メールアドレス:yhayashi-tky@umin.ac.jp
075-753-7531 内線84393

  • ただしお問い合わせは学術・教育に関することに限らせていただきます。セールスなどに用いることは一切お断りします。
  • 病状や治療についての相談などは受け付けません。

外部リンク